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うつ病への反復経頭蓋磁気刺激療法(rTMS)の現状と課題

東京慈恵会医科大学 精神医学講座
鬼頭 伸輔先生

はじめに

 うつ病は、抑うつ気分や興味・喜びの喪失を主症状とする疾患である。国内の患者数はおよそ100万人超と見積もられ、就労・就学の妨げや自殺の誘因となるため、その社会的な損失は大きい1)。また、その経過中、再燃・再発しやすく、慢性化しやすいことが知られる。うつ病の治療では、休養、環境調整、心理教育や認知行動療法などの精神療法、薬物療法が集学的に行われる2)。薬物療法は、ガイドラインに準拠し、個々の症例に応じて段階的に進められるが、約1/3の患者は複数の抗うつ薬によっても寛解に至らないことが報告されている3)。このような患者への新規治療法に対する医療ニーズは大きく、さまざまなモダリティーの医療機器が研究開発されている(表1)。

(表1)脳刺激法

侵襲的脳刺激
(invasive brain stimulation)
非侵襲的脳刺激
(noninvasive brain stimulation)
けいれん療法
(convulsive therapy)
脳深部刺激(DBS) 経頭蓋磁気刺激(TMS) 電気けいれん療法(ECT)
迷走神経刺激(VNS) 経頭蓋直流刺激(tDCS) 磁気けいれん療法(MST)
  経頭蓋交流刺激(tACS)  

※侵襲性、けいれんの有無により、3つに大別した。うつ病では、TMSとECTが既承認である。

 わが国でも、2017年9月、国内で初めての治療用rTMSであるNeuroStar TMS治療装置が新規治療法として承認され(図1)、2019年1月、さらに、より脳深部を刺激できるBrainsway TMSシステムが承認された(図2)。その適応は、抗うつ薬による薬物療法に反応しない中等症以上の成人のうつ病患者である4)。2019年6月からは、保険診療として入され、うつ病治療の選択肢が広がった。

(図1)NeuroStar TMS治療装置(Neuronetics, US)

(図2)Brainsway TMSシステム(Brainsway, Israel)

rTMSについて

 経頭蓋磁気刺激(transcranial magnetic stimulation, TMS)は、Faradayの電磁誘導の法則に基づいて、非侵襲的に生体を直接刺激することができる技術である5),6)。コイル内に200~300μsecの瞬間的な電流が流れると、コイル周囲に磁場が生じコイル内の電流とは逆方向の渦電流がコイル面にそって流れる。この渦電流(誘導電流)がニューロンを発火させる。通常の刺激深度は、コイル表面から2cm程度である。左半球の一次運動野であるC3電極近傍を刺激すると、右手指の筋収縮が観察される。rTMSの刺激強度は、短母指外転筋の安静時運動閾値(resting motor threshold, RMT)が基準となる。
 規則的な刺激を繰り返すものを反復経頭蓋磁気刺激(repetitive TMS, rTMS)といい5),6)、皮質や皮質下の興奮性を変化させることから、精神神経疾患の治療に応用されている。たとえば、10Hzの高頻度rTMSは皮質興奮性に促進的に作用し5),7)、1Hzの低頻度rTMSは抑制的に作用する5),8)。このようにrTMSは、刺激頻度に応じて皮質興奮性に及ぼす作用が異なるほか、刺激部位への直接作用だけではなく、神経連絡を介した遠隔効果を有する7),8)。rTMSの治療応用では、それぞれの精神神経疾患の機能的病態に基づいた刺激部位や刺激頻度が選択される9)。うつ病の治療では、背外側前頭前野が刺激部位として選択されることが多く、左前頭前野への高頻度rTMS、あるいは、右前頭前野への低頻度rTMSに大別することができる10)
 近年では、規則的な刺激を繰り返すrTMSに対して、一定のリズムで刺激するものをpatterned rTMSと呼び、シータバースト刺激(theta burst stimulation, TBS)や4連発刺激(quadripulse stimulation, QPS)などの特殊な刺激方法も報告されている(Rossi et al., 2009)5)。TBSには、持続的TBS(continuous TBS, cTBS)と間欠的TBS(intermittent TBS, iTBS)があり、前者は皮質興奮性に対して抑制的に作用し、後者は促進的に作用する5),11)。QPSは、通常の二相性刺激ではなく単相性刺激を用いており、4連発の刺激間隔に応じて及ぼす作用が異なる5),12)。TBSもQPSも、従来のrTMSと比較し、より効率的に神経修飾を引き起こすと考えられている11),12)
 rTMSの抗うつ機序については、現在までに様々な知見が蓄積されている。ここでは、著者らがおこなった臨床研究を中心に論じる。うつ病患者を対象とした神経画像研究から、背外側前頭前野、前頭葉眼窩野、膝下部帯状回、扁桃体などの領域の異常が報告されてきた13)。なかでも、左前頭前野の機能低下は再現性が高いとされる14)。また、うつ病の病態仮説として、前頭前野と辺縁系領域の機能的不均衡を指摘する研究もある15),16)。著者のグループは、治療抵抗性うつ病患者の左前頭前野に高頻度rTMSを行い、左前頭前野、前部帯状回、膝下部帯状回、基底核の脳血流の増加と抗うつ効果が相関することを報告した7)。一方、右前頭前野への低頻度rTMSでは、膝下部帯状回、前頭葉眼窩野の脳血流の減少と抗うつ効果が相関することを報告した8)。さらに、左前頭前野への高頻度rTMSの治療効果は、背外側前頭前野と腹内側前頭前野の脳血流比(DLPFC/VMPFC CBF ratio)と逆相関することを明らかにした17)。これは背外側前頭前野の脳血流量が少なく、かつ腹外側前頭前野の脳血流量が多いほど、この治療に反応しやすいことを示唆する。また、右前頭前野への低頻度rTMSの治療効果は、腹内側前頭前野の脳血流量と正相関することを報告した18)。これは腹外側前頭前野の脳血流量が多いほど、この治療に反応しやすいことを示唆する。これらの知見から、高頻度rTMSが背外側前頭前野に促進的に作用し、低頻度rTMSが膝下部帯状回や前頭葉眼窩野などの腹内側前頭前野に抑制的に作用することで、rTMSが前頭前野と辺縁系領域の機能的不均衡を是正し、うつ病を改善させていると考えられる7),8),17),18)。また、高密度脳波計を用いた機能的結合の解析では、高頻度rTMSにより、左背外側前頭前野と喫前部における機能的結合が逆相関をもって増強すること19)、左背外側前頭前野と海馬傍回、膝下部帯状回と海馬傍回における機能的結合が増強することを報告した20)。これらの結果は、rTMSが、左背外側前頭前野と後部帯状回、左背外側前頭前野と辺縁系領域の神経ネットワークを修飾することを示唆する19),20)

有効性と安全性

 rTMSのうつ病への有効性は、複数の二重盲検ランダム化比較試験(RCT)やメタ解析により実証されている。紙面の都合もあり、その一部を概説する。
 質的基準を満たす34試験を対象にメタ解析を行い、偽刺激と比較した実刺激の有効性を評価した研究では、rTMSの平均効果量は0.55(p<0.01)であった21)。さらに、それぞれの刺激条件では、高頻度左側rTMSの効果量は0.53(p<0.01)、低頻度右側rTMSの効果量は0.82(p<0.01)、同日に右前頭前野への低頻度rTMSと左前頭前野への高頻度rTMSを行う両側rTMSでは0.47(p=0.03)であった21)。2014年に公表されたEBMに基づく治療ガイドラインでは、うつ病だけではなく様々な疾患や症状に対して、収集された臨床試験の質に基づき、rTMSの推奨レベルについて言及している(Lefaucheur et al., 2014)10)。質の高い臨床試験により実証されているものが、Level A(definitely effective)、次がLevel B(probably effective)、Level C(possibly effective)、no recommendationとして、4つに分類されている10)。うつ病については、786論文が検索され偽刺激を対照としたものは61研究であった10)。これらの研究では、左前頭前野への高頻度rTMSの有効性を評価したものが38研究、右前頭前野への低頻度rTMSの有効性を評価したものは5研究、両側前頭前野へのrTMSの有効性を評価したものが8研究であった10)。その結果は、高頻度左側rTMSがLevel A、低頻度右側rTMSがLevel Bであった10)。前者の刺激条件は、承認を目的とした質の高い検証的試験が含まれるため、推奨レベルが高まったと考えられる。一方、両側rTMSについては、片側性のrTMSと比較し、優位性を示すにたる臨床試験がないため、no recommendationとされた10)
  rTMSの様々な刺激方法の相対的な有効性を評価するために、ネットワークメタ解析が行われた研究では、質的基準に合致する81試験をもとに、反応を指標とした有効性が比較検討された22)。偽刺激と比較したオッズ比と95%信頼区間は、プライミングrTMS(4.66, 1.70-12.77)、両側rTMS(3.96, 2.37-6.60)、高頻度左側rTMS(3.07, 2.24-4.21)、シータバースト刺激(TBS)(2.54, 1.07-6.05)、低頻度右側rTMS(2.37, 1.52-3.68)であり、それぞれ有意な有効性を示した22)。rTMSだけではなく、非外科的脳刺激の相対的な有効性を評価したネットワークメタ解析では、質的基準を満たす113試験を対象とし、偽刺激と比較したオッズ比と95%信頼区間は、両側側頭ECT(8.91, 2.57~30.91)、高用量右片側ECT(7.27, 1.90~27.78)、プライミングrTMS(6.02, 2.21~16.38)、磁気けいれん療法(MST)(5.55, 1.06~28.99)、両側rTMS(4.92, 2.93~8.25)、両側TBS(4.44, 1.47~13.41)、低頻度右側rTMS(3.65, 2.13~6.24)、間欠的TBS(3.20, 1.45~7.08)、高頻度左側rTMS(3.17, 2.29~4.37)、経頭蓋直流刺激(tDCS)(2.65, 1.55~4.55)であり、10種の脳刺激法が有効性を示した23)
 次に、標準的な刺激条件である左前頭前野への高頻度rTMSの寛解率を示す。301名の患者が参加したRCTの実刺激群の寛解率は14.2%、偽刺激群の寛解率は5.5%であった24)。190名の患者が参加したRCTの実刺激群の寛解率は14.1%、偽刺激群の寛解率は5.1%であった25)。概して、報告により差異はあるものの、薬物療法を併用しないRCTでは15-20%であり、実臨床に近い薬物療法を併用した非盲検試験では、その寛解率は30-40%である26)。より脳深部を刺激できるdeep TMSでは、181名の患者が参加したRCTの実刺激群の寛解率は32.6%、偽刺激群の寛解率は14.6%であった27)。著者らが行ったNeuroStar TMS治療装置を用いた薬物療法を併用した非盲検試験では、4週における反応率と寛解率は50.0%、28.6%、6週ではそれぞれ57.1%、35.7%であった28)。別の日本人を対象とした非盲検試験の6週における反応率と寛解率は、53.3%、43.3%であった29)。上述したように、海外での薬物療法を併用した非盲検試験の寛解率は30-40%であることから26)、日本人でも、ほぼ同程度の治療効果が期待できると考えられる。
 副作用としては、rTMSに伴う頭痛、刺激部位の疼痛や不快感、筋収縮などが生じやすく、20-40%程度に見られる30)。頭痛、刺激部位の疼痛や不快感などは、治療回数を重ねるにつれて軽減することが多い。治療を必要とする躁・軽躁転の頻度については約0.8%であり、うつ病と比較し双極性障害ではそのリスクが大きいが、実刺激と偽刺激では差は認められないとされる31)。また、rTMSによるけいれん発作は患者1人あたり0.1%未満であり、てんかん原性を新たに獲得した症例は報告されていない4),26)。日本精神神経学会のrTMS適正使用指針では、けいれん発作のリスクのある患者は、施設基準を満たす医療機関で応じることを規定している4)

国内の現状

 冒頭で述べた通り、2019年9月現在、国内ではNeuroStar TMS治療装置とBrainsway TMSシステムが承認されている。一方、その承認条件として、1.うつ病に関する十分な知識・経験を有する医師によって、関連学会が策定した適正使用指針を遵守できる医療機関で本品が使用されるよう、必要な措置を講ずること、2.本品が1に掲げる医師により適正に使用されるよう、講習等の必要な措置を講ずることが求められている。
 保険診療として実施する際には、日本精神神経学会が開催するrTMS講習会および企業による実技講習会を受講する必要がある4)。また、同学会が作成、公表しているrTMS適正使用指針に準拠し、次に示す《留意事項》1~3(抜粋)を満たす場合に限り、技術料として1回1,200点を算定できる。

《留意事項》(抜粋)
1 経頭蓋治療用磁気刺激装置による治療を行う場合、初回の治療を行った日から起算して6週を限度として、計30回に限り算定する。
2 経頭蓋治療用磁気刺激装置による治療を行う場合、以下の項目を満たした場合に限り算定できる。
  • ア 関連学会の定める適正使用指針を遵守すること。
  • イ 当該療養に関する講習会を受講し、かつ精神疾患の治療に関し、専門の知識及び少なくとも5年以上の経験を有する常勤の精神科を担当する医師が1名以上配置されていること。
  • ウ 精神科を標榜している病院であること。
3 経頭蓋治療用磁気刺激装置による治療を行う場合、認知行動療法の施設基準及び以下のいずれかの施設基準を届け出ていること。
  • ア 精神科救急搬送患者地域連携紹介加算
  • イ 精神科救急搬送患者地域連携受入加算
  • ウ 精神科急性期医師配置加算
  • エ 精神科救急入院料
  • オ 精神科急性期治療病棟入院料
  • カ 精神科救急・合併症入院料
  • キ 精神科リエゾンチーム加算

 このように現況では、週5日、6週間を限度として計30回に限り算定できる。一方、既定回数を超えた治療セッションは保険診療として算定できない。また、rTMSを実施できる医療機関は、精神科を標榜している病院であること、認知行動療法の施設基準を満たし、かつ、表4に示すいずれかの施設基準を届けていることが算定要件として求められており、実際に保険診療を実施できる医療機関は一部に限られている。
 次に、双極性障害抑うつエピソードへのrTMSについて紹介する。2019年6月から保険診療となったrTMSの適応は、薬物療法に反応しない中等症以上のうつ病患者である。双極性障害の抑うつエピソードの患者は含まれない4)。一方、2019年3月、双極性障害抑うつエピソードへのrTMSが先進医療として承認された。これは、先進医療を通して、双極性障害抑うつエピソードへのMagPro R30治療システム(図3)の有効性および安全性を検証することを目的としている。日本うつ病学会の治療ガイドラインは、双極性障害抑うつエピソードに対して、クエチアピン、リチウム、オランザピン、ラモトリギンの使用を推奨している32)。実臨床では、これらの薬物療法に反応せず、抑うつエピソードが遷延し、治療に難渋することが多い。著者のグループは、ガイドラインの推奨するクエチアピン、リチウム、オランザピン、ラモトリギンのいずれかに反応しない抑うつエピソードに対して、1Hzの低頻度rTMSを予備的研究として実施し33)、先進医療として申請した。この検証的試験は、臨床研究法の特定臨床研究に該当するため、認定臨床研究審査委員会の承認を得ており、Japan Registry of Clinical Trials(jRCTs)に登録されている。詳細についてはこちらを参照されたい(jRCTs032180138)。

図3 MagPro R30治療システム(Magventure, Denmark)

おわりに

 rTMSが保険診療として国内に導入され、うつ病治療の選択肢が広がったことは、患者、家族にとって大きな福音といえる。一方、現状では、保険診療としてrTMSを実施できる医療機関は限られており、医療ニーズに対して十分に応えているとはいえないだろう。rTMS適正使用指針に示されている施設基準と算定要件としての留意事項にも乖離がみられている。承認に伴う使用成績調査によって実臨床での有効性および安全性を確認するとともに、EBMを蓄積したうえで、rTMS適正使用指針の改訂や算定要件の緩和が大いに望まれる。また、うつ病は再燃・再発しやすい疾患である。保険診療では6週間を限度とした急性期治療に限り算定できるが、うつ病の再燃・再発を防ぐための連続・維持療法の確立も喫緊の課題であろう。また、双極性障害抑うつエピソードへの適応拡大、治療時間の短縮を目指した新規刺激条件の開発などの医療ニーズも大きく、今後の研究開発が俟たれる。

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掲載している情報は、取材時もしくは掲載時のものです。
【掲載】2019年10月04日